威尼斯官网真·风口上的猪:把猪肝猪肾猪脑子植入人体
作者:来源:时间:2018-09-27

  2018年的第一个风口,是不明觉厉的区块链,还是引发全民狂欢的直播答题?

  近年来,科学家将猪到灵长类动物身上,威尼斯在线赌场也尝试着将人类细胞植入猪体内。2017年9月,第14届国际异种移植协会大会召开,讨论将基因改造过的猪器官应用于人体试验的可行性。有科学家大胆预测,最快两年内,猪的肾就可以移植到人体内。2017年底,《自然》杂志发表长文,盘点猪的进展。

  自20世纪50年代人类首次成功实施手术以来,对于那些遭遇致命性器官病变的患者来说,已经成为他们重获新生的唯一希望。但是,大多数患者并不幸运,由于器官供体的严重稀缺,能成功实施手术的患者不足10%。

  正因为人体器官供体严重短缺,有科学家突发奇想,能不能采用异种,即把动物的到人的身上,为患者续命呢?

  虽说猴子、猩猩等灵长类动物与人类最为接近,但异种还真不是“猴哥”们的强项。而二师兄在这方面终于赢过了大师兄,猪的器官与人的器官差不多大小,而且繁殖周期短,即养即用无须等待,还没啥伦理争议,实在是“猴哥”们所不能及。

  早在100多年前,就有人尝试将猪的器官直接移植到患者体内,但均以失败告终,原因是人体有一套识别和清除外来组织器官的保护机制——免疫排斥。一旦有外来组织器官进入,动物体就会启动免疫排斥反应,识别出外来的细胞、组织或器官,并启动清除程序。严重时,数小时甚至几分钟内就会让外来组织器官失活坏死,这一现象被称为超急性排斥反应,是异种面临的主要障碍之一。

  即使没有出现超急性排斥反应,异种器官也将面临急性血管性排斥反应、细胞排斥反应等多重考验,或将引发血栓血塞、血管内皮细胞坏死等障碍,连带受试患者也不得不为自身机体的顽固排他行为付出惨痛代价。

  不过,有科学家脑洞大开,想出一些巧妙的方法,要改掉人类这种顽固排他的“坏毛病”。

  一种方法是将猪细胞表面特有的抗原成分去除。除了灵长类动物,绝大多数哺乳动物的细胞表面都存在一种由α-1,3-半乳糖苷转移酶催化产生的抗原表位。灵长类动物体内天然存在的抗体能特异识别这种抗原表位,从而引起超急性免疫排斥反应,如果能将调控该酶表达的基因破坏或删除,猪器官表面则不会形成特异抗原表位。

  另一种方法是通过转基因技术将猪的器官人源化。让猪的器官上皮细胞表达一些人的补体调节蛋白,人和其他灵长类动物则会误认为是同类的器官,也可以避免或减轻超急性排斥反应。

  最早取得进展的是第二种方法。研究人员曾使用携带人源补体调节蛋白基因的转基因猪肾脏和转基因猪心脏进行异种,最长移植存活时间分别可达139天和109天。

  但要想打败引发超急性排斥反应的“罪魁祸首”,还得依靠第一种方法。研究人员将α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除猪的肾脏和心脏移植到经免疫抑制处理的狒狒体内,最长存活时间分别达到83天和179天。

  然而这两种方法单独使用,后的存活时间都太短了。科学家很快就把研究重点放在基因敲除且携带人补体调节蛋白基因的基因工程猪的培育和动物实验上。

  2016年4月,美国国立卫生研究院心胸外科研究团队在《自然·通讯》上公布了令人振奋的研究成果:该团队3年前培育出的基因工程猪,既携带了人膜辅蛋白基因和人血栓调节蛋白基因,其内源的α-1,3-半乳糖苷转移酶基因也得以敲除。研究人员将上述基因工程猪的心脏移植到5只狒狒体内,在未取出狒狒自身心脏的条件下,借助一些单克隆抗体和抗排斥药物,猪的心脏在5只狒狒体内平均存活298天,最长存活时间达945天,创造了异种器官存活时间的最长纪录。

  基因工程猪的器官一直没有被允许用于人的临床试验,一方面是因为异种存活时间不够理想,另一个重要原因则是猪基因组含有大量内源性逆转录病毒基因(porcine endogenous retroviruses, PERV)。

  内源性逆转录病毒基因广泛存在于哺乳动物基因组中,例如,人基因组中就有约8%的逆转录病毒基因。在漫长的进化过程中,一些古病毒入侵哺乳动物基因组,并潜伏下来,成为其基因组中的一部分,一代代遗传至今,这就是内源性逆转录病毒基因。动物自身的内源性逆转录病毒基因一般不会致病,但是当动物细胞与人类细胞接触、融合,一些动物内源性逆转录病毒基因有可能“跳到”人类基因组中,引发未知的人类疾病。因此,联合国和多个国家已明令禁止开展异种临床试验。

  将猪的内源性逆转录病毒基因去除或使其失去活性,是解决这一安全风险的唯一方法。但是猪基因组中的内源性逆转录病毒基因数量众多,普通的基因敲除技术一次只能删除单个基因或少数几个基因,很难将这些病毒基因全部去除。

  曾经,哈佛大学的杨璐菡博士根据猪的内源性逆转录病毒基因序列,设计了一种特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”,成功将猪肾上皮细胞基因组中的全部62个内源逆转录病毒基因剪切失活。将基因编辑后的猪细胞和人细胞在一起培养,发现猪病毒的侵染率只是未经基因编辑猪细胞的千分之一。

  2017年8月,哈佛大学的80后华人科学家杨璐菡及其研究团队又带来了一个令人欣喜的成果:他们“剿灭”了猪基因组中的最大威胁——内源性逆转录病毒基因(简称PERV),让猪器官的异种移植变得更安全。他们培育出几十头非常健康的猪,基因组中25个病毒基因拷贝全部失活,体内不具有任何PERV活性。

  看来,“人身上长了个猪心/肝/肺/肾……”这种事儿,说不定以后就是真的了。二师兄总算赶上了好时候。

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